Inmediatamente después de la caída de la ciudad de México, los lugartenientes de Cortés dirigieron la bandera española en todas direcciones. Para 1543 todo el sur de México había sido subyugado y los Adelantados exploraban el territorio norteño por cientos de millas a través de distintas rutas. Aun cuando las expediciones hacia el norte no lograron cumplir el propósito original, ya que no se hallaron ni otro México ni otro Perú, proporcionaron a los españoles una reclamación de propiedad del territorio, e indirectamente condujeron a una política de conquista más conservadora. Una vez que las leyendas sobre el “Misterioso Norte” fueron examinadas, la línea de acción retornó las regiones adyacentes a la ciudad de México y se hicieron preparativos para un avance gradual.
El primero y principal impedimento que se atravesaba en la senda del progreso era la región montañosa que se extiende infinitamente hacia el norte de Querétaro. Esta porción de la Sierra Madre, conocida también como Sierra Gorda, se convirtió en un refugio para las tribus y grupos indígenas que rehusaban someterse a la intrusión española conforme avanzaba la conquista.
Tan pronto se supo que el gobierno planeaba la reducción de ese distrito, llovieron propuestas en las cortes de México y de Madrid para dirigir la campaña. Tres de estas, ofrecidas por Guevara, Montecuesta y Jáuregui.
Santa María, un historiador contemporáneo de la Provincia, nos relata que había setenta y dos tribus que habitaban la región en tiempos de la conquista hispana. Esos grupos bárbaros y desnudos eran una fuente constante de terror para los colonos españoles en los límites de Nuevo León, Charcas y la Huasteca.
No fue raro entonces que el Auditor de Guerra de la Nueva España sugiriera citar a José de Escandón a una reunión, cuando se decidía la conducción de la conquista del Seno Mexicano.

Después de una breve conferencia con la Junta, se le dieron a Escandón los títulos de Lugarteniente y Gobernador del Seno Mexicano. Él buscó inmediatamente el consejo de los oficiales experimentados en las fronteras que rodeaban el territorio y desarrolló su plan de acción. La primera fase del programa fue conducir una expedición general a la zona a fin de cerciorarse de su naturaleza y de los sitios que ofrecieran las mayores ventajas para hacer fundaciones. Al inicio del mes de enero de 1747, siete divisiones distintas procedentes de diversas partes de la frontera Bahía-Tampico, entraron simultáneamente en el país para la ejecución del plan. La popularidad de Escandón, el subsidio de cien y doscientos pesos por cada familia como pago por los gastos del transporte, y la promesa de tierras exentas de impuestos por diez años, se hallaban entre las motivaciones de los colonos.
Escandón y su caravana iniciaron su camino hacia la misión de Tula. Después de haber incorporado al grupo las milicias de Guadalcázar y Valle del Maíz, se dirigió a las llanuras de las Rucias, donde el día de Navidad de 1748, fundó la villa de Santa María de Llera, la primera colocada por Escandón, con cuarenta y cuatro familias de pobladores, a los que se les donaron bueyes y aperos de labranza para el inicio de sus actividades agrícolas, y once soldados bajo las órdenes del capitán José de Escajadillo. La Misión de Peña del Castillo, administrada en sus inicios desde el antiguo sitio del Jaumave, se levantó cerca de la villa para atender a las necesidades tanto de los colonos como de los indios.

Entre las más de seiscientas familias de españoles, mestizos y mulatos que poblarían las primeras catorce villas iban representantes de cuando menos una docena de las antiguas colonias más importantes. Cuando, en octubre de 1755, Escandón terminó su reporte al nuevo virrey, éste incluía dos docenas de comunidades en la provincia, de las cuales veintitrés habían sido fundadas bajo su personal supervisión. En conjunto, albergaban cerca de mil quinientas familias, o un total de más de seis mil almas. Mientras tanto, los misioneros habían erigido quince misiones y congregado en ellas tres mil indios aproximadamente.
Desafortunadamente, aún era necesario conservar a ciento cuarenta y cuatro soldados para protegerlas, a pesar del hecho de que el coronel calculara que los colonos serían capaces de defenderse por sí solos después de un período de tres a cuatro años. La mitad del costo de estos increíbles logros de nueve años había sido cubierta con los propios recursos de Escandón.
Aun cuando los españoles habían fundado villas en donde habitar, las haciendas se erigían en muchos de los valles y colinas. En ellas moraban los mayordomos, los pastores y los sirvientes, y cada uno de ellos ejecutaba algún trabajo particular en conexión con la cría y pastoreo del ganado bovino o lanar.
Aun cuando los ocho mil habitantes que residían en Santander en 1757 poseían aproximadamente ochenta mil cabezas de ganado bovino, caballar y mular, y cerca de un tercio de millón de ovejas, había otras fuentes de riqueza. Se cultivaba extensivamente maíz, frijol, calabaza, algodón y otros vegetales en las comunidades de las regiones del sur y del occidente de la provincia. En los campos mineros de Real de Borbón y Real de los Infantes, grandes cantidades de tierra y grava que contenían mineral de plata se cargaban a lomo de mula y se transportaban a Guadalcázar, S.L.P., donde cada cargamento de trescientas libras se vendía por quince pesos. La población de toda la colonia se hallaba ligada al comercio. Los productos más importantes que hallaban salida desde la provincia, tanto por tierra como por la goleta de Escandón desde la bahía de Santander hacia Vera Cruz eran: pescado, sal, carne de vaca o de borrego, cueros y sebo.
La ola progresiva de conquista tuvo aspectos muy interesantes. Uno de ellos era el carácter de la población habitante de la frontera. En el extremo oriental del límite cuando menos los colonos eran reclutados de familias que vivían en las fronteras anteriores. Ya fueran españoles puros, mestizos, mulatos o indígenas, estaban bien templados en las labores que encontrarían en sus nuevos hogares. Será suficiente recalcar que, a los tlaxcaltecas, los amigos leales de los españoles, se les enviaba en avanzada de los otros colonos para instruir a las tribus rebeldes y servir de baluarte. El gasto total de la reducción en el primer año había sido de noventa mil pesos. Además de las cantidades entregadas a los colonos para su ayuda durante los doce meses iniciales, se incluían como treinta y un mil pesos para los militares y una pequeña suma para los misioneros.

En el período de ocho años que terminaban con la inspección de Tienda de Cuervo, como ocho mil colonos se habían instalado en dos docenas de comunidades. Y, a pesar del aspecto decepcionante de la Bahía de Santander, el comercio de sal, pescado, carne de res, de carnero, pieles y sebo estaba tomando un lugar importante entre sus ocupaciones.
Los franciscanos tenían veintidós misioneros sirviendo en varias comunidades, todos menos cuatro de ellos representando al Colegio de Guadalupe de Zacatecas. Aparte de atender a las cuatrocientas familias de colonos españoles, y a varios cientos de indios de los pueblos, los misioneros llevaban la fe a muchos nativos que escogían permanecer en sus antiguas rancherías.
Este notable proyecto de colonización no estaba acabado para 1757, pero la época de las fundaciones puede llamarse terminada. Escandón y sus seguidores habían ya llenado el hueco entre Tampico y la Bahía de Matagorda. Este logro fue un paso importante en la colonización española de Norte América.